先拋一個問題：免疫治療見效的前提條件是什么？估計各位讀者們會從很多種角度，給出各自不同但都算正確的答案。
不過在奇點糕看來，腫瘤抗原被正確識別和處理，然后呈遞到CD8+細胞毒性T細胞等免疫效應(yīng)細胞，也就是抗原呈遞機制（Antigen-Presentation Machinery, APM）的順利完成，才是真正關(guān)鍵的前提條件。
如果抗原呈遞過程都不順暢，那抗腫瘤免疫應(yīng)答就會“兩眼一抹黑”，不知道敵人是什么、位置在哪里，免疫治療的破敵制勝又從何談起呢？可惜，惡性腫瘤之所以會發(fā)生和發(fā)展，往往就是APM流程有問題，需要針對性的干預(yù)手段。
(資料圖片)
近期在《自然評論·臨床腫瘤學(xué)》上，免疫治療領(lǐng)域的著名大咖Timothy A. Chan，與兩位克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（Cleveland Clinic）的同事就共同撰文，深度解讀了免疫治療過程中與抗原呈遞有關(guān)的分子和基因調(diào)控機制，并剖析了相關(guān)機制對免疫治療結(jié)局的影響[1]。大咖出品，必讀好文！
論文首頁截圖
腫瘤細胞抗原的呈遞機制
說到抗原呈遞，就肯定繞不開MHC——主要組織相容性復(fù)合體這個概念，人體內(nèi)的MHC主要分為MHC-I和MHC-II兩類，它們的編碼基因和結(jié)構(gòu)存在差異，此外還有以下幾點區(qū)別：
MHC-I存在于有核細胞的表面，與長度為8-11個氨基酸的結(jié)合肽結(jié)合后，再被CD8+T細胞的T細胞受體（TCR）識別；
而MHC-II則存在于抗原呈遞細胞和造血細胞表面，其結(jié)合肽相對更長（10-16個氨基酸），且識別MHC-II復(fù)合體的主要是CD4+輔助性T細胞。
MHC-I和MHC-II的區(qū)別
（圖片來源：Journal of Hematology & Oncology）
癌細胞內(nèi)的抗原處理和呈遞圍繞著MHC-I類分子展開，具體流程可以分為三個步驟，即：1）抗原蛋白經(jīng)蛋白酶降解處理，變?yōu)殚L度9-16個氨基酸的多肽；2）抗原多肽被轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)進一步剪裁并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1（ERAP1）等酶類作用下，被裝配為MHC-I類分子-多肽復(fù)合物；3）復(fù)合物被轉(zhuǎn)運到細胞表面表達。
癌細胞內(nèi)的抗原處理和呈遞過程
接下來，樹突狀細胞（DCs）等專職的抗原呈遞細胞（APCs），就會通過胞吞/內(nèi)吞/胞啃作用等方式攝取MHC-I類抗原，并在細胞內(nèi)經(jīng)胞質(zhì)途徑或液泡途徑（cytosolic/vacuolar pathway）進行加工，這是進一步激活幼稚CD8+T細胞的關(guān)鍵，DCs介導(dǎo)的抗原交叉呈遞（Cross-Presentation），對免疫治療更是意義重大[2]。
抗原呈遞機制的“變”
如果抗原呈遞機制能夠順利完成，那么CD8+細胞毒性T細胞就會準確遷移到腫瘤部位，有效識別MHC-I類抗原并殺傷癌細胞，但事情總不會這么簡單，形形色色的影響因素，例如編碼MHC-I分子或其它APM組分的基因變異、轉(zhuǎn)錄和翻譯后調(diào)節(jié)以及表觀遺傳改變，都會影響抗原呈遞對免疫應(yīng)答的激活效果。
HLA等位基因變異
編碼MHC-I類分子重鏈的HLA-A/B/C基因存在很強的多態(tài)性，每個患者的HLA表型都會對抗原呈遞過程和免疫治療應(yīng)答產(chǎn)生影響，如2018年登上《科學(xué)》的一項標志性研究顯示，非小細胞肺癌（NSCLC）患者的HLA基因雜合性越強，從免疫單藥治療中獲益的可能性就越大[3]，后續(xù)也有多個研究得到了相似的結(jié)論。
部分特定的HLA超型（Supertype）也可用于預(yù)測免疫治療應(yīng)答，如在黑色素瘤患者中，HLA-B44超型與免疫治療后患者較長的總生存期（OS）相關(guān)，HLA-B62超型則與較短的OS相關(guān)，原因可能是HLA超型影響TCR與MHC-I類分子的相互作用；同樣參與抗原呈遞過程的生物標志物還有HLA雜合性缺失（HLA LOH）。
對HLA表達的調(diào)控
轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后的許多調(diào)節(jié)機制都會影響HLA表達，進而影響抗原呈遞過程，例如干擾素-γ（IFNγ）就可通過激活JAK-STAT通路，激活干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF1）以刺激NLRC5的表達，進而上調(diào)HLA-A/B/C基因的表達，影響CD8+T細胞激活乃至患者預(yù)后。
與IFNγ有類似調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子或信號通路還有不少，多種miRNA也可以在轉(zhuǎn)錄后對HLA基因的表達進行調(diào)控；而MHC-I類分子完成翻譯后，癌細胞也可通過自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解等途徑，減少自身表面的MHC-I類分子表達。
抗原呈遞過程其它組分的改變
除HLA基因外，與處理、轉(zhuǎn)運和呈遞抗原表位（Epitope）過程有關(guān)的多個基因也可能發(fā)生變異，例如彌漫大B細胞淋巴瘤中就常見B2M基因的失活變異，其介導(dǎo)的癌細胞表面MHC-I類分子表達異常，就會影響抗原呈遞和抗腫瘤免疫應(yīng)答。
表觀遺傳和表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控
表觀遺傳沉默是癌癥發(fā)生發(fā)展過程中減少HLA表達、促進免疫逃逸的重要機制之一，例如消化系統(tǒng)癌癥中常見的HLA基因啟動子區(qū)域高甲基化，就與MHC-I類分子的表達下調(diào)、抗原呈遞受限有關(guān)，但該領(lǐng)域的研究目前尚不十分深入。
一圖匯總各種抗原呈遞機制相關(guān)改變
抗原呈遞過程與免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)答的關(guān)系
前文已介紹了一些與抗原呈遞過程有關(guān)的可用標志物，如HLA基因雜合性、HLA超型等，與此類似的標志物還有HLA進化多樣性（HED），它們往往還能與腫瘤突變負荷（TMB）等已知標志物聯(lián)合應(yīng)用以提高預(yù)測效能[4]；借助機器學(xué)習(xí)技術(shù)，學(xué)界還分析了HLA等位基因變異特征與免疫治療應(yīng)答的關(guān)系。
對癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）數(shù)據(jù)的分析顯示，大多數(shù)免疫原性腫瘤存在HLA-I類基因表達上調(diào)，免疫治療收效最好的“免疫炎癥”型腫瘤往往還合并HLA-II類基因上調(diào)，而MHC-I類分子表達缺失則常提示免疫治療效果不佳。
但近年來的多項研究顯示，CD4+T細胞也可識別部分腫瘤細胞表面存在的MHC-II類抗原，進而激活一定程度的抗腫瘤免疫應(yīng)答，CD4+T細胞的這種作用長期以來確實被低估了，因此改善MHC-II類抗原的呈遞也確實是一種治療思路。此外，化療等手段在免疫聯(lián)合治療中對抗原呈遞過程的影響，也非常值得進一步探索。
如何借助抗原呈遞過程指導(dǎo)免疫治療
而在PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑之后，針對其它免疫檢查點的眾多抑制劑正蓄勢待發(fā)，它們對抗原呈遞過程的影響當然也需要闡明。CAR-T細胞療法、TCR-T療法等廣義上的免疫治療中，同樣少不了抗原呈遞的參與，此處就不做詳述了。
總結(jié)
抗原呈遞過程對激活T細胞和免疫治療應(yīng)答的重要意義已經(jīng)毋庸置疑，但這一過程中的調(diào)控機制實在是非常復(fù)雜，迄今學(xué)界對此的理解可能還只是冰山一角，相信隨著科研探索的不斷深入，在未來臨床工作者能夠基于抗原呈遞過程的動態(tài)變化，精準指導(dǎo)免疫治療的使用。
參考文獻：
[1]Yang K, Halima A, Chan T A. Antigen presentation in cancer—mechanisms and clinical implications for immunotherapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[2]Sánchez-Paulete A R, Teijeira A, Cueto F J, et al. Antigen cross-presentation and T-cell cross-priming in cancer immunology and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2017, 28: xii44-xii55.
[3]Chowell D, Morris L G T, Grigg C M, et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy[J]. Science, 2018, 359(6375): 582-587.
[4]Chowell D, Krishna C, Pierini F, et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy[J]. Nature Medicine, 2019, 25(11): 1715-1720.
